A história acompanha Cleo, uma jovem artista britânica que vive em New York City com um visto prestes a expirar. Ela conhece Frank, um homem mais velho e bem-sucedido que trabalha no mundo da publicidade. Após um romance intenso e impulsivo, os dois decidem se casar rapidamente — em parte por amor, em parte para resolver a situação de imigração de Cleo. No início, o casamento parece emocionante e libertador. Porém, à medida que o tempo passa, as diferenças entre eles começam a aparecer: questões de saúde mental, dependência emocional, expectativas irreais sobre o amor, e o impacto que o relacionamento deles tem sobre os amigos ao redor. O romance alterna entre diferentes personagens do círculo social do casal, mostrando como todos lidam com solidão, desejo, ambição e a busca por sentido na vida.